SLE患者の悩ましい倦怠感はどうマネジメントするか？

 SLEではしばしば倦怠感が患者さんを苦しめる事があります。疾患の活動性ばかりに目が言っているとついつい患者さんの訴えを軽んじてしまうかもしれません。

治療のガイドラインの進歩も著しいですが、”倦怠感”という少し取っ付きにくい領域についても医療者は知っておきたい所です。

今回はつい最近発表された『SLE患者さんの倦怠感のマネジメント』というReviewをご紹介致します。

原因はもちろん、心理療法を含めたマネジメントについても具体的に言及されていますので、ご参考になれば幸いです。

Backgrounds

●SLEは慢性の自己免疫疾患であり、倦怠感などの自覚症状だけでなく、幅広い臨床症状を引き起こす可能性がある。

●SLEでは、倦怠感は患者の67％から90％の患者に報告されている(PMID=30597077/19153144/24592329)。

●また、最近の多施設共同研究(FATILUP)で示されたように、有効な倦怠感の測定指標を使用して、最大で3分の1の患者で重度と評価されている(PMID=30597077)。

●また、倦怠感は患者から疾患の最も衰弱する症状として報告されることが多 く、健康に関連したQOLの変化を引き起こしたり、仕事が出来ない事によって間接的に莫大な費用を必要としたりする。

●倦怠感の合理的な評価と治療は、特に活動性のない患者において、SLEにおける大きな課題となっている。

●注目すべきは、倦怠感は非常に多因子的な概念であり、SLEの場合は、原疾患に関連したものとそうでないもののどちらかが原因となっている可能性があることである。

●重要なことは、これらの原因は心理行動学的な決定要因と複雑に絡み合っていることである。

●ここでは、SLEにおける疲労の一般的な評価と管理のための実用的なステップバイステップのアルゴリズムを提案する(下図)。

Step 1：SLEに関係のない倦怠感の原因を探す

●プライマリーケアでは、急性倦怠感を呈した患者の3分の2以上に内科的または精神科的な診断が見られる。

●倦怠感の最も頻度の高い原因を下表にまとめる。

※赤文字は小生が追加 

●患者の視点、倦怠感の詳細な病歴、患者の気分や仕事、家事、身体活動、余暇などの日常活動への影響を理解することが非常に重要である。

●下ボックス1には、倦怠感のある患者と対峙した際の主な質問をまとめてい る。

●薬物によっては倦怠感を誘発する可能性があるため、現在服用している薬物の見直しが推奨される (例：β遮断薬などの降圧薬や鎮静剤)。

●生活習慣の評価も重要である: SLEでは喫煙と倦怠感の間に有意な関連性が報告されている。

●また、肥満は一般の人でもSLEでも倦怠感の増加と関連している(PMID=29740985)。

●心臓、肺、甲状腺、神経系の網羅的な検査が重要である。

●女性の場合は、特に貧血の場合には、婦人科の検査も推奨される。

●検査では、炎症マーカーや感染症、貧血、腎不全や肝不全、ウイルス性肝炎やHIV感染、異常な高Ca血症、甲状腺機能低下症、糖尿病、副腎機能不全(特に最近グルココルチコイドを中止した患者の場合)などの主要な内分泌・代謝合併症など、倦怠感の最も一般的な原因 (Box 1) を除外すべきである。

●現在のガイドラインに従ってがん検診を行い、悪性腫瘍の間接的徴候(食欲不振、体重減少、リンパ節腫脹)を注意深く探すべきである。

●議論の余地はあるが、ビタミンDの欠乏はSLEの倦怠感と関連している(PMID=22004972)。

●SLE患者80人を対象とした観察研究では、ビタミンDの補給は参加者の倦怠感を改善した(PMID=20235208)。

●また、若年性SLEを対象とした無作為化比較試験では、ビタミンD補給は倦怠感スコアの減少と関連している(PMID=25988278)。

Step 2：有効なPROを用いた疲労の客観的評価

●倦怠感は非常に主観的な症状であるため、検証されたPatient Reported Outcome (PRO: 患者が報告する指標)を用いた倦怠感の標準化された評価が重要なステップである。

●検証済みのPROを使用することで、倦怠感の強度や症状を経時的に個別にフォローアップすることができ、患者レベルで治療的介入の有益性を強調するのに役立つ場合もある。

●また、医師が倦怠感の原因を理解し、治療することに純粋に関心を持っていることを示す方法でもあり、これは患者の視点から見て重要であり、医師と患者の信頼関係を確立するのに役立つ。

●SLEで使用されている16の異なる倦怠感PROのうち、FSS (Fatigue Severity Scale) とshort-FSSが最も使用されているが、MFI (Multi-dimensional Fatigue Inventory) とFatigue-VASも使用されている (下表) 。

●FACIT-Fatigueスコアは臨床試験では一般的に使用されているが、日常臨床ではあまり使用されていない。

Step 3：SLEに関連した倦怠感の原因を特定する

●倦怠感は活動性のあるSLEの症状だが、臓器障害との関連もある(下図)。

●疾患活動性と倦怠感の関係については、SLEではまだ議論の余地があり、不安や抑うつなどの他の要因と比較して、あまり強くないことが示されている。

●血清学的マーカー(C3、抗dsDNA抗体)との関連性も議論の的となっている (PMID=19714612)。

●倦怠感はいくつかのSLE特有の臓器症状と関連している：

　-いくつかの研究では、白質病変(PMID=17872980)を含む神経学的病変と倦怠感の間

　 に関連があることが明らかにされている(PMID=19714612/10787006)。

　-腎不全は倦怠感の重要な原因となりうる。腎不全が活動性腎疾患と関連しているの

　 か、慢性病変(損傷: Damage)と関連しているのかを評価することが重要である

　 (PMID=31167183/24694985)。

　-心不全は明らかな倦怠感の原因である。

　-肝不全および肝硬変は、(まれに)ループス肝炎が原因であることがあり、自己免

　 疫性肝炎やより頻度の低い硬化性胆管炎と重なることがある

 　(PMID=28317620/12772788)。

●SLEの他の臨床症状は倦怠感と関連している：FATILUP研究では、SLEDAIの項目でもある関節炎と口腔潰瘍が重度の倦怠感と関連していることを発見した(PMID=30597077)。

●このことは、SLEにおける疼痛症状がより特異的な役割を果たしていることを示唆していると考えられる(PMID=19714612/23660302)。

●最後に、線維筋痛症の有病率はSLE患者の6.2%から22%と推定されている(PMID=26575317/19004039)が、倦怠感と強く関係する(PMID=27377815)。

●シェーグレン症候群もまた、Sicca症候群(目や口の乾燥)の患者では考慮すべきであり、いくつかの研究で有意な倦怠感との関連が認められている(PMID=11709451/27390247)。

Step 4：複雑な心理的決定要因を探す

●感情や機能的な健康状態、病気に関連した異常行動は、SLEにおけるうつ病や倦怠感と強く相関している(PMID=30597077/26848402/22704691)。

●痛み、ストレス、抑うつはSLE患者の倦怠感の最も重要な予測因子であることが示されている(PMID=30580659)。これらの症状の強さと結果は、必要に応じて心理学者や精神科医の助けを借りて評価されるべき。

●気分障害はSLE患者の最大13％で報告されており、約40％がSLEに起因している(PMID=25778456)。

●睡眠障害はSLEだけでなく、一般の人にも多く見られ、倦怠感やうつ病との関連も指摘されている(PMID=15818653/17143980/7779127)。

SLE患者の倦怠感管理の実践に向けて

●疾患活動性の高い患者では、主な治療目標は寛解(または低疾患活動性)であり、これらの目標を達成することで倦怠感を改善するのに十分な効果が得られる(PMID=27884822/12730519)。

●しかし、疾患活動性や背景の器質的疾患がなくても、著しい倦怠感が存在することは一般的である。

●このような患者では、免疫抑制剤治療の増量は必要なく、心理学的・行動学的評価や身体活動ワークショップなどの非薬理学的介入が好ましいとされている(PMID=33175957)。

●重要なことは、最適な身体活動の欠如や座りっぱなしの行動がSLEにおける倦怠感と関連していることである(PMID=12730519/12579589/29505598)。

●炎症性関節炎患者の疼痛と倦怠感の管理には、前回のEULARの勧告でも、身体運動が推奨されている(PMID=29724726)。

●身体活動はSLE患者の倦怠感を改善することが示されている(PMID=12730519/21497208)。

●中等度または高い身体活動に費やす時間が多いほど、倦怠感が少ないことが示されている(PMID=26869353)。

●原因不明の倦怠感を持つSLE患者は、専用の心理学的評価を受けるべきであり、行動的な問題は、必要に応じて適切な心理カウンセリン グと薬理学的介入を用いて特別にケアすべきである(PMID=25328393/30961418/29768969/30670099/17118041)。

●SLEにおける抗うつ薬の倦怠感に対する正確な効果は、具体的な試験がないため評価が困難だが、QT延長につながる可能性のあるヒドロキシクロロキンとの相互作用を考慮すれば、抗うつ薬による治療が適切と考える事はできない。

●喫煙は多くの薬剤の治療効果を著しく低下させ、フレアを促進する可能性があるため、禁煙を奨励すべきである(PMID=31520802)。

●最後に、ヒドロキシクロロキンの遵守状況を評価し、必要に応じて、予定外のヒドロキシクロロキン血清濃度を測定して、治療のアドヒアランスを確認し、毎日の服薬量を調整する必要がある(PMID=21575744/17324970)。

Conclusion

●重要な倦怠感はSLE患者の3分の2に見られ、重症の倦怠感は3分の1に見られる(PMID=30597077)。

●一般集団と同様に、SLEに関連していない倦怠感の原因を除外しなければならない。

●次に倦怠感が疾患活動性と関連するか、臓器障害と関連するか評価する必要がある。

●前者の場合、疼痛症状に重点を置いた寛解治療が最も適切な治療目標となる。

●重要なことに、いくつかの研究では、不安とうつ病の両方が倦怠感の主要な独立した予測因子となっている。

●これらの症状を十分に評価し、必要に応じて適切な心理カウンセリングと薬理学的介入を用いて注意を払うべきである。

【参考文献】

Philippe Mertz, et al. Lupus Sci Med. 2020 Nov; 7 (1): e000441. ”Towards a practical management of fatigue in systemic lupus erythematosus” PMID=33214160